血液制品行业有序合规发展问题初探

血液制品作为药品的一种，属生物制品，是一种特殊药品，在新《药品管理法》（2019年版）实施之前，我们常述的“生物制品”为抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等药品的统称。

新《药品管理法》（2019年版）实施后，明确将药品包括中药、化学药和生物制品等，而血液制品的概念和生物制品概念很容易混淆，我们对这个专业术语的来源进行了检索，梳理定义如下：

1996年国务院发布《血液制品管理条例》，标志着我国血液制品管理进入法制化管理阶段，条例第四十五条明确定义，血液制品是特指各种人血浆蛋白制品；原料血浆是指由单采血浆站采集的专用于血液制品生产原料的血浆。

2016年2月6日《国务院关于修改部分行政法规的决定》修订，血液制品定义部分保留未修改。

2005年版《中华人民共和国药典》，血液制品（Blood Products)定义：由健康人血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分统称为血液制品。如人血白蛋A、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）。用于治疗和被动免疫预防。（注：2005年版《中华人民共和国药典》决定将《中国生物制品规程》并入，设为药典三部，将原生物制品专业委员会扩增为血液制品专业委员会、病毒制品专业委员会、细菌制品专业委员会、体细胞治疗与基因治疗专业委员会、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。）

2010年版《中华人民共和国药典》，血液制品（Blood Products)定义：同2005年版《中华人民共和国药典》。

2015年版《中华人民共和国药典》，血液制品（Blood Products）：是指源自人类血液或血浆的治疗产品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子等。

2020年版《中华人民共和国药典》，血液制品(Blood Products)：同2015年版《中华人民共和国药典》。

2011年3月1日GMP附录《血液制品》，本附录中的血液制品特指人血浆蛋白类制品。本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输。

2020年6年30日，国家药监局发布关于《<药品生产质量管理规范（2010年修订）>血液制品附录修订稿的公告》，明确血液制品特指人血浆蛋白类制品。本附录适用于人血液制品的生产管理、质量控制、贮存、发放、运输和处理。（注：新版《血液制品》第一章 范围4条，在旧版4条基础上都有修改，修订条款主要围绕血液制品定义和法规部门等方面）

血液制品属于生物制品范围，主要指以健康人血液为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。血液制品的原料是血浆。人血浆中有92%-93%是水，仅有7%-8%是蛋白质，血液制品主要从这部分蛋白质分离提纯制成。

血液制品种类主要包括：人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等13种制品。正在进行临床研究的制品有冻干人凝血酶、S/D-FFP、抗凝血酶-Ⅲ、外用冻干人纤维蛋白粘合剂等。

（1）白蛋白类制品

通常指浓度为20-25g/dl的白蛋白制品。主要用于纠正因大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少；处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的体液水、电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克；低蛋白血症等。

（2）免疫球蛋白类制品

正常人免疫球蛋白：主要用于某些病毒性传染病，如甲型肝炎和麻疹等疾病的预防。

（3）特异性免疫球蛋白

与正常人免疫球蛋白相比，具有预防效果更可靠的优点，有的还具有肯定的治疗效果。

（4）静脉注射免疫球蛋白制品

使用时有较好的大剂量静脉注射耐受性，加之在生产工艺中增加了病毒灭活步骤提高了安全性，临床适应症不断增多，应用日趋广泛，是当今血液制品产业的主导产品。

（5）凝血因子类制品纤维蛋白粘合剂

应用于整形外科、显微外科和神经外科等领域。该制品在生产过程中经病毒灭活处理，提高了使用的安全性。

（6）第Ⅷ因子制品

用于治疗甲型血友病。比活性分别为0.2-1.0IU/mg蛋白及>10IU/mg蛋白的中纯度和高纯度的第Ⅷ因子制品，不仅体积小、效价高、便于家庭使用，而且因为纯度更高，加之生产过程中进行了病毒灭活处理，所以使用中的不良反应较少，安全性更高。

（7）凝血酶原复合物浓缩制品

含有第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子，不仅用于先天性第Ⅸ因子缺乏的乙型血友病和少见的先天性第Ⅶ和第Ⅹ因子缺乏症的治疗，还可用于肝病等获得性多种凝血因子缺乏的出血性疾病及产生了第Ⅷ因子抑制物的甲型血友病的治疗。

1. 血制品属于医药制药业，行业具有技术密集型行业的特点，血制品的质量控制涉及多种学科的理论和技术方法，包括生物化学、免疫学、分析化学、生物学、微生物学、病毒学、血液学和蛋白质学等。

2. 我国实行单采血浆站统一规划、设置、审批制，因此只有少数企业可以合法合规采集生产原料，行业具有很强的垄断性。

3. 血液是稀缺资源，行业附加值高，毛利率也非常高。

4. 血制品是生物制品行业的细分行业，与其他行业相比，受监管程度较高，包括产品质量、生产标准、行业准入等，行业属于高风险行业。

5. 从经济地位来看，血制品属于刚需性药品，是疾病防控、重症救治的基础药品，在急救、感染以及凝血障碍疾病治疗中作用极大，是与一、二、三产业都有关联度的产业，近年来，在国民经济中地位逐渐加强。

由于血液制品关系人民群众的身体健康与生命安全，国家在血液制品行业准入、生产经营等方面制定了一系列监管和限制措施，血液制品行业具有很高的政策壁垒。

（1）原料血浆采集管理

1996年12月发布的《血液制品管理条例》规定：健康人血浆的采集须通过单采血浆站进行；单采血浆站需取得由省级政府卫生行政部门核发的《单采血浆许可证》才能进行采浆活动；在一个采血浆区域内，只能设置一个单采血浆站；严禁单采血浆站采集非划定区域户籍的供血浆者和其他人员的血浆。

2006年3月，卫生部等九部委联合发布《关于单采血浆站转制的工作方案》（卫医发（2006）118号），要求按照“管办分离”、政事分开的原则，卫生部门与单采血浆站脱钩，县级卫生行政部门不再设置单采血浆站；原由县级卫生行政部门设置的单采血浆站转制为由血液制品生产企业设置；建立血液制品生产企业与单采血浆站的母子公司体制，血液制品生产企业的持股比例不少于80％；单采血浆站与血液制品生产企业建立“一对一”供浆关系。

2008年，卫生部颁布的《单采血浆站管理办法》（卫生部令第58号）对新设浆站的条件作出了规定，主要为：血液制品生产企业注册的血液制品少于6个品种的，承担国家计划免疫任务的血液制品生产企业少于5个品种的，不得申请设置新的单采血浆站。该规定提高了血液制品公司新设单采血浆站的门槛，鼓励血液制品生产企业增加产品品种。

2012年，卫生部《关于单采血浆站管理有关事项的通知》（卫医政发〔2012〕5号），对58号令规定的条件进一步细化：“血液制品生产企业申请设置新的单采血浆站，其注册的血液制品应当不少于6个品种（承担国家计划免疫任务的血液制品生产企业不少于5个品种），且同时包含人血白蛋白、人免疫球蛋白和凝血因子类制品。确定血液制品生产企业注册血液制品品种时，同种成分不同剂型和规格的血液制品应按一个品种计算。”

（2）血液制品生产质量管理和企业管理

血液制品生产企业必须达到《药品生产质量管理规范》规定的标准，经国家相关监管部门审查合格后，方可从事血液制品的生产活动。2001年5月国务院办公厅发布的《国务院办公厅关于印发中国遏制与防治艾滋病行动计划（2001-2005年）的通知》中规定，国家实行血液制品生产企业总量控制。

2006年2月国务院办公厅发布的《国务院办公厅关于印发中国遏制与防治艾滋病行动计划（2006-2010年）的通知》中重申，要继续实行血液制品生产企业总量控制。自2001年起未再批准设立新的血液制品生产企业。

血液制品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对血液制品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。药监总局主管全国药品生产质量管理规范认证（GMP认证）工作。

近年来国家不断提高GMP认证标准，对血液制品行业提出了更高的生产质量管理要求。

2011年卫生部第79号令颁布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（下称新版GMP），自2011年3月1日起施行。新版GMP认证要求药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求，未达到新版GMP要求的企业（车间），2013年12月31日后不得继续生产。

（3）外商投资及进口政策

国家发展和改革委员会和商务部于2007年10月颁布的《外商投资产业指导目录》（2007年修订）及2011年修订均明确血液制品的生产属限制外商投资的产业。2015年修订的《外商投资产业指导目录》取消了该限制。鉴于血液制品的特殊性和极高安全性要求，我国对进口血液制品采取严格的管制措施。1985年开始，国家禁止除人血白蛋白以外的血液制品的进口，2002年起禁止从疯牛病疫区进口人血白蛋白。为了缓解凝血因子Ⅷ供应紧张的局面，满足血友病患者的用药需求，从2007年11月开始允许进口重组人凝血因子Ⅷ。

随着血液制品创新和生产技术的发展，作为技术密集型的制药行业，对血液制品的功效和质量稳定性的要求日益提高，也对生产、质控和研发人员的技术水平、经验积累等综合素质提出了更高的要求。

另外，血液制品企业具有极高的原料血浆刚性成本，生产企业要想降低单位成本以提高竞争力就必须提高血浆的综合利用率。一方面需拥有先进的技术力量以提高产品收率；另一方面，需具备强大研发能力以开发新产品和新工艺，丰富产品种类。因此，血液制品行业存在较高的技术壁垒。

血液制品行业是高投入行业，一般而言，血液制品从研究开发、临床试验、试生产到最终产品的销售，需要投入大量的时间、资金、人力、设备等资源。血液制品生产使用的厂房、设施、仓库等必须进行专业化设计，且必须符合国家有关规定，经验收合格后才能投入生产使用；血液制品生产所需的专业设备较多，部分重要仪器设备更是价值昂贵。

根据《血站管理办法》《单采血浆站管理办法》等法律法规及规范性文件，不以营利为目的、采集、提供临床用血的血站（属公益性卫生机构）与经严格审批设立、采集供应血液制品生产用原料血浆的单采血浆站（属盈利性机构，具有独立的法人资格）分属两套体系并严格分离。血站由地方人民政府或脐带血造血干细胞库、国家卫健委批准设置，不得采集血液制品生产用原料血浆；单采血浆站需经县级卫生行政部门初审、市级卫生行政部门审查同意、省级卫生行政部门审批核发《单采血浆许可证》后设立，并报国家卫健委备案；单采血浆站只能向设置其的血液制品生产单位供应原料血浆，不得向医疗机构直接供应原料血浆或者擅自采集血液。

同时，我们将血站无偿献血和单采血浆站采血浆之间的区别比较梳理如下图：

国务院卫生行政部门根据核准的全国生产用原料血浆的需求，对单采血浆站的布局、数量和规模制定总体规划。省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门根据总体规划制定本行政区域内单采血浆站设置规划和采集血浆的区域规划，并报国务院卫生行政部门备案。

单采血浆站由血液制品生产单位设置或者由县级人民政府卫生行政部门设置，专门从事单采血浆活动，具有独立法人资格。其他任何单位和个人不得从事单采血浆活动。

（1）符合单采血浆站布局、数量、规模的规划；

（2）具有与所采集原料血浆相适应的卫生专业技术人员；

（3）具有与所采集原料血浆相适应的场所及卫生环境；

（4）具有识别供血浆者的身份识别系统；

（5）具有与所采集原料血浆相适应的单采血浆机械及其他设施；

（6）具有对所采集原料血浆进行质量检验的技术人员以及必要的仪器设备。

单采血浆站只能对省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门划定区域内的供血浆者进行筛查和采集血浆。

在一个采血浆区域内，只能设置一个单采血浆站。严禁单采血浆站采集非划定区域内的供血浆者和其他人员的血浆。

单采血浆站必须对供血浆者进行健康检查；检查合格的，由县级人民政府卫生行政部门核发《供血浆证》。供血浆者健康检查标准，由国务院卫生行政部门制定。

《供血浆证》由省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门负责设计和印制。《供血浆证》不得涂改、伪造、转让。

单采血浆站在采集血浆前，必须对供血浆者进行身份识别并核实其《供血浆证》，确认无误的，方可按照规定程序进行健康检查和血液化验；对检查、化验合格的，按照有关技术操作标准及程序采集血浆，并建立供血浆者健康检查及供血浆记录档案；对检查、化验不合格的，由单采血浆站收缴《供血浆证》，并由所在地县级人民政府卫生行政部门监督销毁。

严禁采集无《供血浆证》者的血浆。

血浆采集技术操作标准及程序，由国务院卫生行政部门制定。

单采血浆站必须使用单采血浆机械采集血浆，严禁手工操作采集血浆。采集的血浆必须按单人份冰冻保存，不得混浆。

单采血浆站必须使用有产品批准文号并经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格的体外诊断试剂以及合格的一次性采血浆器材。

采血浆器材等一次性消耗品使用后，必须按照国家有关规定予以销毁，并作记录。

单采血浆站只能向一个与其签订质量责任书的血液制品生产单位供应原料血浆，严禁向其他任何单位供应原料血浆。

严禁单采血浆站采集血液或者将所采集的原料血浆用于临床。

单采血浆站采集的原料血浆的包装、储存、运输，必须符合国家规定的卫生标准和要求。

单采血浆站必须依照传染病防治法及其实施办法等有关规定，严格执行消毒管理及疫情上报制度。

单采血浆站应当每半年向所在地的县级人民政府卫生行政部门报告有关原料血浆采集情况，同时抄报设区的市、自治州人民政府卫生行政部门或者省、自治区人民政府设立的派出机关的卫生行政机构及省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门。省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门应当每年向国务院卫生行政部门汇总报告本行政区域内原料血浆的采集情况。

国家禁止出口原料血浆。

血液制品生产单位必须达到国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》规定的标准，经国务院卫生行政部门审查合格，并依法向工商行政管理部门申领营业执照后，方可从事血液制品的生产活动；血液制品生产单位生产国内已经生产的品种，必须依法向国务院卫生行政部门申请产品批准文号；国内尚未生产的品种，必须按照国家有关新药审批的程序和要求申报；血液制品生产单位不得出让、出租、出借以及与他人共用《药品生产企业许可证》和产品批准文号。上市销售的血液制品必须通过批签发。血液制品不得委托生产，亦不得通过网络销售。

1. 新建、改建或者扩建血液制品生产单位，经国务院卫生行政部门根据总体规划进行立项审查同意后，由省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门依照药品管理法的规定审核批准。

2. 血液制品生产单位生产国内已经生产的品种，必须依法向国务院卫生行政部门申请产品批准文号；国内尚未生产的品种，必须按照国家有关新药审批的程序和要求申报。

3. 国家食品药品监督管理局决定，将所有已批准上市的血液制品纳入生物制品批签发管理。

4. 开办血液制品经营单位，由省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门审核批准。

5. 2019年12月1日新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始施行，允许药品上市许可人委托其他企业进行药品生产和经营工作，但血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产。

为杜绝血源病毒传播，国务院颁布了《血站管理办法》和《血液制品管理条例》等法律、法规，从“头”至“尾”管理血液制品的病毒传播风险。要保证血浆蛋白制品中无可传播的病原体主要控制三个环节。

1. 献浆员筛选：所有拟献浆人员在献浆前都需进行传染病及常规身体检查，只有不含传染病病原体且身体健康的才能成为正式献浆员进行原料血浆采集。

2. 原料血浆的病原体检测：采集后的原料血浆只有相关病原体检测结果为阴性且符合检疫期要求的才可投料用于生产。

3. 生产过程中的病原体去除/灭活及成品检测：生产过程中必须根据各产品特性以物理或化学方法去除/灭活可能存在的病原体，且制成成品后还需要对乙肝、丙肝、艾滋病毒等进行检测，从而保证血液制品的安全性。

血浆蛋白制品从原料血浆采集→制成成品，需通过10次左右病毒检测，并经过适宜的病毒去除/灭活处理，基本能清除常见的传染病病原体。目前临床上鲜有血浆蛋白制品致血源病毒传播事件报道。

为确保产品安全，加强血液制品管理，国家还颁布了《生物制品批签发管理办法》，要求所有血液制品在上市销售前均需通过批签发检测，因此可以最大程度保障产品安全。自2008年7月1日起，血液制品实行批签发管理，生产所使用的原料血浆必须使用检疫期合格的原料血浆，未实行检疫期的原料血浆不得投料生产，血液制品生产企业申请血液制品批签发时，应在批记录摘要中增加原料血浆实施检疫期的相关信息，未提供相关信息的，其产品不予批签发。上述规定是为了保证原料血浆的质量安全。

血浆蛋白制品因其主要成分为蛋白质，其结构及活性易受温度影响，为保持蛋白质活性，原料血浆及血浆蛋白制品均要求冷链储存及运输。

国家药典要求，血浆采集后，应在6小时快速冻结，置-20℃或-20℃以下冻库保存；储存过程温度不能超过-5℃；血浆运输温度一般控制在-15℃以下；若血浆的存储及运输超过上述要求则需要报废处理。血浆制成成品后，也需冷链运输，贮藏温度为2～8℃。

若血浆蛋白制品的运输及储存过程中严禁出现冻结，若药液呈现混浊、沉淀、异物或玻璃瓶有裂纹、瓶盖松动、过期失效等情况不得使用。

1. 健全售后服务。保障产品安全使用，根据国家要求，血液制品是重点药品，需可追溯，血液制品企业生产的每瓶产品均有可追溯码，若在使用过程中出现药品相关不良反应或不良反应事件，通过追溯码即可找出该批次产品，血液制品企业会有药物警戒部门对其进行处理。同时，国务院《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》中进一步明确，构建全国药品追溯协同平台，实现药品全生命周期追溯逐步实施医疗器械唯一标识。推动工业互联网在疫苗、血液制品、特殊药品等监管领域的融合应用，推进审评审批和证照管理数字化、网络化，推进网络监测系统建设。

2. 血液制品进口监管政策。由于血液制品行业对国民生命安全的特殊性，出于防控艾滋病等传染病跨国传染的考虑，我国对进口血液制品采取了严格的管制措施。1985年起，我国禁止除人血白蛋白以外的血液制品的进口；2002年起，我国禁止从疯牛病疫区进口人血白蛋白；2007年11月起，为了缓解凝血因子Ⅷ供应紧张的局面和满足血友病患者的用药需求，我国开始允许进口重组类人凝血因子产品。换言之，除人血白蛋白和重组人凝血因子Ⅷ外，我国至今未开放其它血液制品的进口。

3. 严格进出口血液制品管理。由国务院卫生行政部门负责全国进出口血液制品的审批及监督管理，国家禁止出口原料血浆，如违反相关规定，擅自进出口血液制品或者出口原料血浆的，由省级以上人民政府卫生行政部门没收所进出口的血液制品或者所出口的原料血浆和违法所得，并处所进出口的血液制品或者所出口的原料血浆总值3倍-5倍罚款。

根据我国国民经济“八五”计划至“十四五”规划，国家对血液制品行业的发展政策一直秉持着积极态度，提出要集中优势资源攻关新发突发传染病和生物安全风险防控、医药和医疗设备。

2021年3月12日，《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标纲要》正式发布，国家“十四五”规划对血液制品行业发展提出了相应的发展规划。对医药行业的影响：十四五规划以疫苗为重点的生物技术药产业。大力开展生物疫苗、抗体药物、生物类似药、细胞制剂，白蛋白、凝血因子、免疫球蛋白等血液制品以及其他蛋白类、多肽类、核酸类药物新产品的研发和生产。引进发展血液制品，着力发展凝血因子、凝血酶、人血白蛋白、人纤维蛋白原、免疫球蛋白等产品。这些做法将会促进血液制品行业健康有利发展。对血液制品生产企业的影响：“十四五”期间，单采血浆站规划或提速，血液制品生产企业将会迎来新一轮增长。疫情后国家将生物安全提升至战略高度，血制品作为生物安全重要产品受到重视，十四五规划有望将加速国内采浆站建设。

在当前国家号召及行业不断发展的趋势下，各省市也围绕“十四五”规划和《“健康中国2030”规划纲要》，纷纷出台关于促进血液制品行业发展的地方健康体系建设规划，为此，笔者将截至2023年6月各省市血液制品行业政策性文件汇总并归纳要点如下：